新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的一场波及全球的流行性疾病。根据世界卫生组织统计，截至4月1日，全球COVID-19确诊病例已经超过4.8亿例，死亡病例超610万例，严重危害全人类的健康以及生命安全。血管收缩素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2），即ACE2蛋白，是新冠病毒侵入细胞的受体蛋白【1】。显然，ACE2蛋白的遗传机制是COVID-19基础研究及防诊治的关键。ACE2蛋白在心血管系统中发挥重要作用【2】，它与心血管疾病及COVID-19并发症存在紧密联系。然而，此前我们尚不明晰ACE2蛋白水平的遗传机制。

针对此关键问题，2022年4月7日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）沈侠团队带领全球多中心合作研究组织SCALLOP在Circulation上发表题为Genetic landscape of the ACE2 coronavirus receptor的文章。该研究收集了的14个人群队列中合计超过28,000人的血浆样本，完成了迄今最大的ACE2蛋白全基因组关联荟萃分析（genome-wide association meta-analysis, GWAMA）。研究人员由此揭示了ACE2蛋白水平的遗传图谱，评估了ACE2与COVID-19、心血管疾病等众多复杂疾病与性状的遗传相关（即两两性状间由基因决定的相关性）和因果效应，为COVID-19及其并发症的研究和治疗提供了重要的遗传学基础。

通过GWAMA，研究人员共发现了10个跟ACE2蛋白水平相关的遗传位点（protein quantitative trait loci, pQTL）。其中，遗传效应最强的位点位于ACE2基因（cis-pQTL）和ACE2的转录因子HNF1A基因。另外8个trans-pQTL是此前尚未发现的位点。ACE2蛋白水平在自然人群中16%的差异由遗传决定，其中约三分之一可由这10个pQTL所解释。

此外，基于关联分析概括统计量（summary association statistics），研究人员通过高精度似然法（high-definition likelihood method）【3】评估了ACE2蛋白水平与724个人类复杂性状的遗传相关。其中包括健康状况、生活方式、人体测量、精神疾病等七类性状。169个复杂性状与ACE2蛋白水平在遗传上显著相关。ACE2蛋白水平与抽烟、血压、血脂、C-反应蛋白、心血管问题、服用降压药、腰臀比等性状遗传正相关，与日常步行速度、肺活量等性状遗传负相关。COVID-19重症与ACE2蛋白水平有显著的遗传相关，为0.476（P = 9.4 × 10-3），表明遗传上有更高水平ACE2的人更容易成为新冠重症患者。此外，由于ACE2蛋白在心血管系统中的重要作用，研究人员还评估了UK Biobank中48种心血管疾病相关性状与ACE2蛋白水平间的遗传相关。ACE2与多数心血管疾病有显著遗传正相关，而与高密度脂蛋白显著遗传负相关。

研究人员运用各种孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法【4】评估了ACE2蛋白水平与48种心血管疾病及COVID-19之间的潜在因果效应。分析表明，ACE2水平升高使得COVID-19重症（odds ratio, OR, 1.63; 95% CI, 1.10-2.42;P= 0.01）、住院（OR, 1.52；95% CI, 1.05-2.21;P= 0.03）和感染（OR, 1.60; 95% CI, 1.08-2.37;P= 0.02）的风险上升。分析还表明，遗传上升高的ACE2水平对心脏病风险、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇有降低作用。此外，研究人员发现调控ACE2的pQTL在血液免疫细胞中有富集的DNA甲基化水平。

综上，通过大规模人群的GWAMA，研究人员共发现了10个显著与ACE2蛋白水平相关的基因位点。研究首次证明了血浆中ACE2蛋白水平在遗传上与COVID-19重症有遗传正相关且具有增加COVID-19的感染、住院和重症风险的因果效应。ACE2蛋白水平和COVID-19及心血管疾病的遗传相关性及因果关系暗示COVID-19患者心血管并发症可能与ACE2蛋白的多效性有关。这项研究系统地揭示了ACE2蛋白水平的遗传基础，为COVID-19的基础及临床研究提供了有力的帮助。

中山大学博士生杨志键和爱丁堡大学Erin Macdonald-Dunlop博士为本文共同第一作者。复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）沈侠研究员和爱丁堡大学James F. Wilson教授为本文共同通讯作者。沈侠研究员为国家高层次引进人，其课题组主要致力于统计遗传学方法创新研究与多组学大数据分析，代表性研究成果发表于Nature Genetics、Nature Communications、American Journal of Human Genetics、Circulation等国际知名期刊。现面向海内外公开招聘具有数理科学、计算科学、生命科学等多学科交叉融合研究能力的博士后研究人员2-3名。

简历投递：

请申请人将以下材料通过电子邮件发送至邮箱：hr@ipm-gba.org.cn（付老师），邮件标题请注明“应聘精准医研院-沈侠课题组-博士后-本人姓名”：

1.个人简历（包括教育及工作经历、主要研究经历与内容、代表性学术论文、奖励、研究方向等）

2.申请信（包括研究陈述和未来计划等）

3.三位推荐人的姓名、职位以及联系方式

4.不超过三篇代表性论文

参考文献：

1. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181:271-280.e8.

2. Turner AJ, Hiscox JA, Hooper NM. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends in Pharmacological Sciences. 2004;25:291–294.

3. Ning Z, Pawitan Y, Shen X. High-definition likelihood inference of genetic correlations across human complex traits. Nature Genetics. 2020;52:859–864.

4. Zhu Z, Zheng Z, Zhang F, Wu Y, Trzaskowski M, Maier R, Robinson MR, McGrath JJ, Visscher PM, Wray NR, Yang J. Causal associations between risk factors and common diseases inferred from GWAS summary data. Nature Communications. 2018;9:224.

 来源：http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057888

本期编辑：宋远辉；审核编辑：殷婷婷、杨忠