科研动态│崔进团队Angewandte Chemie发文:利用铜催化不对称共轭加成实现重要生理活性天然产物的立体发散性不对称合成
发布日期:2024-11-18 17:46:15 作者: 来源:
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近期,复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)崔进团队与日本微生物化学研究所Masakatsu Shibasaki课题组合作在药物化学领域顶刊Angewandte Chemie上发表了题为“Direct Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Benzofuran-3(2H)-ones to α,β-Unsaturated Thioamides: Stereodivergent Synthesis of Rocaglaol”的研究论文。该研究开发了一种全新的高原子经济性铜催化策略,利用苯并呋喃-3(2H)-酮对α,β-不饱和硫代酰胺的不对称共轭加成,实现了洛克米兰醇(rocaglaol)及其衍生物的立体发散式合成。
Flavaglines是一类从植物中提取的黄酮类化合物,具有杀虫、抗真菌、抗寄生虫、抗炎、心脏保护、神经保护和抗癌等多种生物活性(图1a)。洛克米兰醇(rocaglaol)是此类化合物的典型代表,其具有独特的化学结构激发了合成化学家的兴趣,许多研究团队致力于发展新的合成策略来构建这些化合物。Rocaglaol也是极具潜力的先导药物分子,Zotatifin(也称为eFT226)作为其化学衍生物,已进入治疗对标准治疗耐药或不耐受的晚期实体瘤的I/II期临床试验。
图1 Flavaglines 的化学结构(a)及本文开发的立体发散性合成方法(b)
研究人员首先确定了反应的最佳条件(图2),使用苯并呋喃-3(2H)-酮5a和α,β-不饱和硫酰胺6aa作为代表性底物,通过选择不同的手性膦配体来调控产物的顺反选择性和对映选择性。实验结果表明,(S)-BIPHEP类配体(L3)能够高效的催化反式产物7a的生成(trans/cis = 7/1,trans: 99:1 er)。而(S,S)-Ph-BPE配体(L7)则更有利于生成顺式产物8a(trans/cis = 1/6),并提高了其对应选择性(cis: 86:14 er)。在进一步优化的条件下,研究团队使用N-(烯丙基)硫酰胺6ba,成功实现了高对映选择性的顺式产物8b的高产率合成(trans/cis = 1/>20,cis: 92:8 er)。此外,研究人员还深入探究了底物的适用性范围,并证实了这一反应对于具有不同电子特性的底物展现出广泛的适用性。接着,研究人员成功合成了rocaglaol及其立体异构体(图3)。
图2 反应条件的优化
图3 洛克米兰醇(rocaglaol)及其立体异构体的催化不对称合成
通过量子化学计算深入探究了配体依赖的非对映选择性及N-烯丙基硫代酰胺6ba对顺式选择性的影响(图4)。研究发现,加成产物的质子化是关键选择性步骤。产物存在折叠和扩展两种构象,扩展构象更稳定。L3配体通过非共价相互作用促进了反式产物的形成,而L7配体则因相互作用少,导致顺式选择性。硫代酰胺6aa中甲基的取向可能进一步扭曲过渡态,而6ba的使用则未引起这种不稳定。这些发现为理解配体效应和反应选择性提供了分子层面的见解。
图4 反应机理研究
综上,本研究成功开发了一种高效的立体发散性催化不对称共轭加成反应,用于立体选择性合成洛克米兰醇(rocaglaol)及其衍生物的关键中间体,展现了出色的立体选择性,为复杂天然产物的合成提供了新途径,为先导药物的发现提供了重要研究基础。
原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202415805
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