近期，复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）（以下简称“研究院”）粟武研究员与姚贵阳研究员团队联合柏林工业大学、广州实验室及中山大学，在Nature旗下期刊Communications Chemistry（中科院一区Top期刊）和Angewandte Chemie International Edition（中科院一区Top期刊）分别发表了题为“Identification of an αvβ3-targeting bicyclic peptide with atypical norArg-Gly-Asp sequence”和“Ansamer-Controlled Bicyclic Peptides as Integrin αvβ6 Targeting Agents”的研究论文。该研究围绕双环肽非经典阻转异构体-Ansamer，成功设计并获得了分别靶向整合素αvβ3与αvβ6的高亲和力双环肽配体；基于上述配体构建的多肽偶联药物（peptide-drug conjugates, PDCs）在体内肿瘤模型中展现出优异的抑瘤活性（肿瘤生长抑制率TGI分别为87%和97%）。本工作不仅拓展了ansamer构象在药物发现中的应用空间，也为系统解析双环肽三维构象与其靶标识别、生物活性之间的构效关系提供了关键实验证据与范式支撑。

整合素是一类细胞表面跨膜异二聚体受体，在细胞-细胞外基质相互作用、黏附、迁移和信号转导中发挥关键作用，其中RGD结合亚类整合素αvβ3和αvβ6在多种肿瘤中显著上调，是肿瘤诊断和治疗的重要靶点。双环肽因构象稳定性高、靶标特异性强，是PDCs开发的理想候选骨架，但其存在的非经典构象异构体（ansamer，分为Pansa和Mansa两种不可互变的构型）对生物活性的影响尚未得到系统研究。在此背景下，团队利用ansamer的构象多样性，使用基于ELISA原理的整合素细胞外基质实验，分别筛选出了高选择性、高稳定性的靶向整合素αvβ3和αvβ6双环肽配体5j-Pansa和10-Mansa，为肿瘤靶向治疗提供新的候选分子。其中，双环肽5j采取Pansa立体构象展现了对整合素αvβ3偏好的抑制活性和选择性，而双环肽10-Mansa则采用Mansa三维构象展现了对整合素αvβ6偏好的抑制活性和选择性（图1）。

图1：靶向整合素双环肽ansamer构象药物空间挖掘

根据体外抗增殖活性结果，作者分别选择P1和PDC2-M开展体内抗肿瘤活性研究。体内实验结果表明，1.0 mg/kg的P1对αvβ3表达阳性的A549肿瘤异种移植模型表现出了显著的抗肿瘤效果（TGI = 87%），且对小鼠体重和肝肾功能没有明显影响，同时显著降低等当量MMAE毒性（图2）。针对αvβ6表达阳性的PC-9肿瘤异种移植模型，高中低剂量下PDC2-M均表现出了显著的抗肿瘤效应，且呈现剂量依赖性。其中2.0 mg/kg剂量PDC2-M对肿瘤的生长抑制达到97%，并表现出了较好的安全性（图3）。

图2：1.0 mg/kg的P1体内抗肿瘤效果

图3：PDC2-M体内抗肿瘤效果研究

综上，研究团队围绕双环肽ansamer非经典阻转异构体，成功开发了由构象主导的特异性靶向整合素αvβ3和αvβ6的双环肽配体，具有潜在的转化应用价值。同时，研究为理解ansamer构象异构体及其与生物活性的关联提供了重要启示，展现了其在开发新型生物活性分子方面广阔的化学空间。

第一篇文章：

https://doi.org/10.1038/s42004-026-01886-y；复旦大学联合培养博士生杨海见、研究院工程师潘慧和广州国家实验室冉挺为该论文第一作者；柏林工业大学Süssmuth教授，孙晶晶研究员，粟武研究员和姚贵阳研究员为论文通讯作者。

第二篇文章：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.1254428；复旦大学联合培养博士生杨海见、研究院工程师董文艳、中山大学药学院安亚娜和柏林工业大学化学研究所何展宇为该论文第一作者；柏林工业大学Süssmuth教授，中山大学药学院王建船教授、粟武研究员和姚贵阳研究员为论文通讯作者。