复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）（以下简称“研究院”）粟武/姚贵阳研究员团队联合柏林工业大学及韩国科学技术院（KAIST），在Angewandte Chemie International Edition（中科院一区Top期刊）发表了题为“Atroposelective Access to Bicyclic Peptides via an Amide Photo-Caging Strategy”的研究论文。本研究利用酰胺光笼化策略调控肽键顺反异构，通过改变双环化反应过渡态的吉布斯自由能垒从而实现非经典阻转异构体ansamer（Pansa/Mansa）的定向构建。

非经典阻转异构体代表了一类独特的构象受限分子，由于存在多个空间位阻旋转键，这些分子展现出显著的构象稳定性，通常具有特异的靶点选择性和优良的代谢稳定性。研究表明，非经典阻转异构体在药物研发中的重要性日益凸显，但其立体化学控制仍是重大挑战。与经典体系不同——后者可通过成熟的手性催化剂实现高效立体控制——而非经典阻转异构体特有的复杂大环结构，极大增加了其选择性产物预测与实验实现的难度。研究团队先后证实了多个天然双环毒肽鬼笔环肽（Phalloidin）、鹅膏蕈碱（Amanitin）和可替那林（Cortinarin）存在ansamer非经典阻转异构体（Yao et al., Chem‑Eur J, 2019; Yao et al, JACS, 2021; Yao et al, Nat. Commun. 2022. He et al, Chem. Sci. 2026）。基于这一构象，团队成功开发了由构象主导的特异性靶向整合素αvβ3和αvβ6的双环肽配体，并具有潜在的转化应用价值（Yang et al., Commun Chem 2026; Yang et al, Angew. Chem., 2026）。但是Ansamer构象的定向合成仍然局限于双环化位点筛选，严重阻碍了活性构象空间挖掘以及系统的构效关系研究。本研究中，作者提出调控单环肽预组装构像控制ansamer（Pansa/Mansa）的选择性合成的设想，经过系统的研究发现单环肽关键位点烷基化后发现获得的双环化产物完全是Mansa构象。进一步，在该位点引入光笼化基团DMNB，经双环化和光照无痕脱除DMNB，依然能够选择性制备Mansa构象异构体。

DFT理论计算表明，酰胺键经烷基化诱导发生的反式→顺式异构化可降低Mansa过渡态的吉布斯自由能垒，进而调控双环肽的构象立体化学。底物拓展显示该策略具有广泛的氨基酸序列包容性。将与整合素特异性结合的保守序列RGD引入后，该策略依旧展现了良好的构象调控能力，且获得的双环肽异构体（10r-10t）对不同整合素亚型（αvβ3和αvβ6）表现了显著的抑制活性差异。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.5669165