纤维化是自身免疫病的重要合并症之一，多年来也是自身免疫临床和基础研究的重点和热点。特发性腹膜后纤维化（retroperitoneal fibrosis，RPF）是一种以腹膜后腔纤维硬化组织增生为特征的一组疾病，是探讨自身免疫所致纤维化的理想疾病模型，其免疫学特征近10余年来才得到认识，部分与IgG4相关性疾病有关。RPF涉及多个学科交叉医学（风湿免疫学、腹膜后肿瘤学、泌尿外科学、肾内科学和血管外科学等），发病率低（约为十万分之一）且缺乏系统深入的基础研究，诊治策略仍不成熟。2011年《柳叶刀》杂志发表的RCT研究奠定了糖皮质激素在该疾病中的地位。然而，长期使用糖皮质激素存在严重不良反应，且药物尝试减停过程中往往伴随着高的疾病复发率（17.6%-72%）。尽管多种免疫抑制剂和生物制剂被尝试用来解决这一问题，但疗效尚无定论。

近日，粤港澳大湾区精准医学研究院潘翠萍团队和北京大学国际医院罗成华研究组在Annals of the Rheumatic Diseases杂志在线发表题目为“Combined therapy of prednisone and mTOR inhibitor sirolimus for treating retroperitoneal fibrosis”的研究论文。文章对疾病-基因-药物数据库进行检索分析，锁定与病理有关的关键蛋白，并进行药物匹配度计算，以寻找具有治疗潜力的药物。随后，医学团队据此设计临床用药实验，采用针对炎症和关键病理机制进行双重抑制的“鸡尾酒疗法”，并在腹膜后纤维化病人中进行系统观察和评估。研究结果发现，此疗法有效控制副作用，有望取代RPF的传统糖皮质激素单药治疗方案。 

在生物信息学辅助的转化研究中，研究团队首先利用人类基因疾病数据库进行生信分析，根据500多个RPF相关的疾病基因富集出了为数不多的几个关键信号通路，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，及其相关的phosphoinositide-3-kinase (PI3K)- Akt通路。同样检索药物数据库发现mTOR抑制剂西罗莫司可以阻断诸多RPF疾病相关的病理通路。接下来，研究团队开发一种比对药物数据和疾病数据匹配度的计算方法，发现西罗莫司与RPF疾病的匹配度优于传统一线治疗药物糖皮质激素，且二者均优于已被淘汰的他莫昔芬。最后，研究团队在RPF患者腹膜后纤维化病变组织中证实了mTOR明显活化，进而设计了一项为期48周的单臂临床试验。结果提示长期稳定血药浓度的mTOR抑制剂西罗莫司治疗，联合短期的糖皮质激素减停药方案，是RPF极具前景的治疗新策略，不仅可以减少长期使用糖皮质激素带来的严重不良反应，而且能持续维持疾病稳定状态。该研究提供了一种生物信息学辅助实验室探索走向临床应用的转化研究策略，为临床试验提供了精准的干预靶点，尤其对于资源稀少的罕见病临床研究更为获益。

北京大学国际医院高辉副主任医师、刘世博主治医师为本文共同第一作者，粤港澳大湾区精准医学研究院智能医学研究中心的潘翠萍研究员和北京大学国际医院的罗成华教授为本文的共同通讯作者。

论文链接：https://ard.bmj.com/content/early/2023/01/30/ard-2022-223736.long